（征求意見稿）
一、前言
本指導原則旨在為食品藥品監管部門對注冊申報資料的技術審評提供技術指導，同時也為注冊申請人/生產企業進行人類體外輔助生殖用液體類醫療器械產品注冊申報提供參考。
本指導原則系對人類體外輔助生殖技術用液體類醫療器械產品的一般要求，注冊申請人/生產企業應依據具體產品的特性對注冊申報資料的內容進行充實和細化，并依據具體產品的特性確定其中的具體內容是否適用。
本指導原則是對注冊申請人/生產企業和審評人員的技術指導性文件，不包括注冊審批所涉及的行政事項，亦不作為法規強制執行。如果有其他科學合理的替代方法，也可以采用，但是需要提供詳細的研究資料和驗證資料。應在遵循相關法規和標準的前提下使用本指導原則。
本指導原則是在現行法規和標準體系以及當前認知水平下制訂的，隨著法規和標準的不斷完善，以及科學技術的不斷發展，本指導原則相關內容也將進行適時的調整。
二、適用范圍
本指導原則所涉及的人類體外輔助生殖技術用液，是指與人類配子和/或胚胎發生直接或間接接觸，以獲取、制備、培養、移植或貯存人類配子和/或胚胎的液體類醫療器械產品，如：取卵液、洗精液、精子梯度分離液、精子制動劑、配子緩沖液、卵裂胚培養液、囊胚培養液、胚胎冷凍液、胚胎解凍液、石蠟培養油等。
本指導原則不適用于非按照醫療器械管理的用以添加到培養基中以改善其性能的培養基補充劑類產品（如白蛋白、血清、抗生素等）。
三、注冊單元劃分
化學成分或配比不同的產品應劃分為不同的注冊單元（用于同一操作步驟的配套產品除外）。
四、注冊申報資料要求
注冊申報資料按照國家食品藥品監督管理總局2014年第43號公告《醫療器械注冊申報資料要求及說明》進行提供，尤其注意以下幾方面內容：
（一） 綜述資料
1. 詳述產品作用原理，提供在取卵、取精、受精、體外培養、胚胎移植等過程中產品預期與人體、配子、合子/胚胎接觸的情況，包括接觸部位、接觸方式、接觸時間（包括多量次產品的積累時間），提供預期的最長接觸時間的確定依據及相關研究資料。
2. 以表格形式提供產品配方（投料比）及終產品中所有組成成分的中文標準化學名稱、各組分所占濃度、作用。
3. 提供產品原材料相關資料，包括各原材料來源、質量控制標準及驗證數據等。申請人/生產企業應提交相關資料以說明各組分的安全性、有效性，如材料安全性數據表、相關毒理學數據、臨床應用史等支持資料。說明組成材料中是否含有藥品成分，若有請對其中所含藥品提供獲我國注冊或獲生產國（地區）批準上市的證明性文件。關于產品用水，請提供其質量控制標準和驗證報告。
4. 型號規格：對于存在多種型號規格的產品，應當明確各型號規格的區別，對于各型號規格的結構組成、功能及性能指標等方面加以描述。
5. 描述產品具體采用的包裝容器的材料和規格。采用的產品包裝容器材料應通過毒理學評價試驗，提供其來源、質量控制標準及包裝容器材料的安全性證明資料。明確包裝容器材料是否含有具有潛在致癌、致畸及致突性風險的成分（如鄰苯二甲酸鹽等）。
6. 適用范圍和禁忌癥：申請人應根據臨床資料規范申報產品的適用范圍，明確產品適用的體外輔助生殖階段及其具體作用。如適用，應當說明產品不適宜應用的某些情況或特定的人群。
7. 以表格形式提供國內外同類產品動態分析情況，包括國內外同類產品的上市情況及與申報產品在工作原理、組成成分及含量、性能指標、適用范圍等方面的對比情況。
（二） 研究資料
1. 產品性能研究
（1）詳述產品技術要求中性能指標及檢驗方法的確定依據，提供采用的原因及理論基礎，提供涉及到的研究性資料、文獻資料和/或標準文本。
（2）提供各成分濃度選擇的依據。
（3）若申報產品的成分及含量與已在國內上市同類產品差別較大，則需提供產品對配子功能、合子形成、著床前及著床后胚胎生長發育、行為發育影響的臨床前研究資料。必要時，需進行動物實驗研究。
（4）提供本企業系列產品合用后對胚胎形成的整體性研究資料。
（5）提供藥物與其他成分相互作用及穩定性研究資料。
（6）提供產品與市場上其它培養基和輔助生殖技術溶液兼容性的研究資料。
（7）若含有抗生素成分，請分析說明抗生素對配子、合子或胚胎的影響。
（8）產品可降解成分的降解可導致組分濃度降低以及有害副產物形成，提供存貯有效期內申報產品中可降解成分降解情況的研究資料，包括關鍵性組分的降解情況、有害生物副產品的生成情況，分析說明降解產物對終產品潛在安全有效性的影響。
2. 生物相容性評價研究
需對成品中與患者、配子或胚胎直接或間接接觸的材料的生物相容性進行評價。
生物相容性評價研究資料需包括：
（1）生物相容性評價的依據和方法。
（2）產品所用材料的描述及與人體接觸的性質。
（3）實施或豁免生物學試驗的理由和論證。
（4）對于現有數據或試驗結果的評價。
對于可能接觸母體的產品，需考慮進行的生物相容性評價/試驗項目包括細胞毒性、致敏和陰道刺激；對于可能接觸卵子、合子或胚胎的產品，需考慮進行的生物相容性評價/試驗項目包括鼠胚形成和遺傳毒性；對于可能接觸精子的產品，需考慮進行的生物相容性評價/試驗項目包括人精子存活和遺傳毒性。由于囊胚細胞數是一項評價胚胎發育狀況的敏感和定量指標，因此在具備技術條件的情況下，鼓勵鼠胚試驗兼用囊胚細胞計數法對發育期的胚胎進行分析（試驗品處理組與陰性對照組相比囊胚細胞數應無明顯差異）。
對于以上不適用的項目，應提供充分的理由和論證。如對于高滲溶液（如配子/胚胎冷凍復蘇液），可能有些生物相容性評價項目不適用。
若可能，各項生物相容性試驗需采用樣品原液進行。若采用原液進行試驗不可操作，則進行適當稀釋/浸提，并提供不使用原液的理由以及稀釋/浸提比例的依據。
若申報產品中（包括包裝容器）所含成分具有致癌、致畸及致突性潛在風險，生產商應對該成分的應用進行詳細的分析說明，說明有無相關替代成分，并提供產品致癌性、致突變性及生殖毒性的生物相容性評價資料。
3. 生物安全性研究
如產品中含有人源性成分和/或動物源性成分，請提供關于病毒和/或傳染性病原體感染以及免疫原性的風險分析及控制措施的描述和驗證資料（可參考《同種異體植入性醫療器械病毒滅活工藝驗證指導原則》和《動物源性醫療器械產品注冊申報資料指導原則》）。對于含有同種異體材料、動物源性材料或生物活性物質的產品，生物安全性研究資料應包括以下內容：說明材料的獲取、加工、保存、測試和處理過程；闡述來源（包括捐獻者篩選細節）,并提供生產過程中對病毒、其他病原體及免疫源性物質去除或滅活方法的驗證報告、工藝驗證的簡要總結等。對于人源性成分，還應對其人源供體的病毒傳染風險進行分析說明。
4. 滅菌/消毒工藝研究
描述用于保證產品無菌的質量保證體系，明確產品滅菌工藝（方法和參數）和無菌保證水平（SAL），提供滅菌確認報告。如滅菌使用的方法容易出現殘留,需明確殘留物信息及采取的處理方法，并提供研究資料。
5. 產品有效期和包裝研究
提供產品有效期的驗證報告（包括產品物理、化學穩定性和包裝密封穩定性的驗證資料），及開瓶后拋棄日期的驗證資料，不同包裝或容器的產品需分別提供。
6. 臨床前動物試驗
如適用，需包括動物試驗研究的目的、結果及記錄。
7. 其他資料
證明產品安全、有效的其他研究資料。
（三）生產制造信息
1. 詳述產品生產加工過程，明確產品生產加工工藝，注明關鍵工藝和特殊工藝，并說明其過程控制點。如適用，請明確產品生產過程中各種加工助劑的使用情況及對雜質（如殘留單體、小分子殘留物等）的控制情況并提交相應的驗證資料。
2. 有多個研制、生產場地的，需概述每個研制、生產場地的實際情況。
（四）臨床評價資料
按照《醫療器械臨床評價技術指導原則》提交臨床評價資料。進口醫療器械還應提供境外政府醫療器械主管部門批準該產品上市時的臨床評價資料。
（五）風險分析資料
體外輔助生殖用液體類產品風險分析資料應注意危害發生的對象包括患者/母體（包括捐獻者）、配子、合子和/或胚胎，應注意判定產品對患者、配子、合子和/或胚胎每一種可能的潛在危害，以及危害發生的原因、危害水平以及采取的降低危害的措施。另外，體外輔助生殖液體類產品應注意提供單個組分的風險分析，尤其是生物源性成分。
（六）產品技術要求
1. 性能指標需根據產品特性制定，包括但不限于：
（1）理化性能：外觀、裝量、pH值、滲透壓、重金屬總含量。對于精子梯度分離液等密度梯度離心介質，需制定密度性能指標，組織培養油、精子制動液需制定黏度要求。
（2）對于所含藥品成分（如胰島素、抗生素、白蛋白等），需制定藥物定性、定量指標。
（3）建議增加特征性組分（除以保持pH值和滲透壓為目的以外的所有水溶性成分）要求和檢測方法并檢測，并提供相關指標的確定依據。關于特征性檢測指標的要求，如無法在檢測中心進行檢測，則請以技術資料形式提供該產品特征性組分的定性定量測試數據。若在終產品中無法測定，則請進行說明，并提供由醫療器械生產企業進行的其原材料的定性鑒別測試數據。
（4）產品使用性能相關指標要求：如對于精子梯度分離液等精子優選產品應制定精子回收率等指標，精子制動劑應制定精子制動性能指標要求。
（5）相關雜質控制指標（如適用，如組織培養油等）。
（6）無菌，細菌內毒素。
（七）產品說明書
產品說明書需按照總局令第6號《醫療器械說明書和標簽管理規定》的要求制訂，此外需注意：
1. 說明書中應明確產品中易降解成分和關鍵成分在有效期內損失情況信息（如谷胱甘肽、丙酮酸、維生素等）。
2.產品說明書及標簽中應對產品及包裝材料中相關致癌、致畸及致突變性成分予以明確（如有，如包裝容器含有鄰苯二甲酸鹽成分等），提示相關的風險及應采取的安全預防措施。
3. 根據產品與市場上其它培養基和輔助生殖技術溶液兼容性的研究資料，增加相關警示信息。
5. 明確產品貯存條件及開瓶拋棄日期。
五、參考文獻
[1] GB/T 16886《醫療器械生物學評價》系列標準
[2]《中華人民共和國藥典》
[3] YY/T 0995-2015《人類輔助生殖技術用醫療器械 術語和定義》
[4] YY/T 1434-2016《人類體外輔助生殖技術用醫療器械體外鼠胚試驗》
[5]《無源植入性醫療器械產品注冊申報資料指導原則》
[6]《動物源性醫療器械產品注冊申報資料指導原則》
[7]《無源植入性醫療器械貨架壽命申報資料指導原則》