根據國家食品藥品監督管理局的通知，《醫療器械生產質量管理規范》及其無菌醫療器械和植入性醫療器械的生產細則已經在本市開始試行和檢查。針對試行檢查中遇到的一些問題，我們參考了相關資料并進行了研究，現就一些問題進行解答和釋疑。由于醫療器械產品十分繁復，生產過程不盡相同，所以有些問題不一定解釋得清楚或合理，還需要結合各企業的生產實際進行必要的試驗、驗證、調整。希望全市醫療器械生產企業共同努力，把上海醫療器械生產質量管理規范提高到一個新的水平。
一、關于如何結合產品確定無菌潔凈車間設置的原則？
在兩個《細則》的（附錄）中規定：
一、無菌醫療器械生產中應當采用使污染降至最低限的生產技術，以保證醫療器械不受污染或能有效排除污染。
二、植入和介入到血管內及需要在萬級下的局部百級潔凈區內進行后續加工（如灌裝封等）的無菌醫療器械或單包裝出廠的配件，其（不清洗）零部件的加工，末道清洗、組裝、初包裝及其封口等生產區域應不低于10,000級潔凈度級別。（例如：血管支架、封堵器、起搏電極、人工血管、血管內導管、支架輸送系統等等）。
三、植入到人體組織、與血液、骨髓腔或非自然腔道直接或間接接入的無菌醫療器械或單包裝出廠的配件，其(不清洗)零部件的加工、末道清洗、組裝、初包裝及其封口等生產區域應不低于100,000級潔凈度級別。（例如：起搏器、藥物給入器、乳房植入物、人工喉、經皮引流管（器具）、血透導管、血液分離或過濾器、注射器、輸液器、輸血器、骨板骨釘、關節假體、骨水泥、
四、與人體損傷表面和粘膜接觸的無菌醫療器械或單包裝出廠的(不清洗)零部件的加工、末道精洗、組裝、初包裝及其封口均應在不低于300,000級潔凈室（區）內進行。（例如：無菌敷料、自然腔道的導管、氣管插管、無菌保存器具和、其他標稱為無菌的器具等）
五、與無菌醫療器械的使用表面直接接觸、不清洗即使用的初包裝材料，其生產環境潔凈度級別的設置宜遵循與產品生產環境的潔凈度級別相同的原則，使初包裝材料的質量滿足所包裝無菌醫療器械的要求，若初包裝材料不與無菌醫療器械使用表面直接接觸，應在不低于300,000潔凈室（區）內生產。（部分需要而達不到100000及以上潔凈度要求生產的內包裝材料，企業采購以后要進行必要的清理、滅菌、驗證處理）。
六、對于有要求或采用無菌操作技術加工的無菌醫療器械（包括醫用材料），應在10,000級下的局部100級潔凈室（區）內進行生產。（例如：源自動物組織的產品封裝、血袋的灌裝等）
二、關于工藝用水及水處理方式和檢驗要求。
工藝用水包括產品中的用水和生產過程中的用水，工藝用水的質量標準應當由企業自行提出并進行驗證。同時在無菌和植入性醫療器械的《檢查評定標準》中規定：
1、若水是最終產品的組成成分時，使用符合《藥典》要求的注射用水；
2、對于直接或間接接觸心血管系統、淋巴系統或腦脊髓液或藥液的無菌醫療器械，末道清洗使用符合《藥典》要求的注射用水或用超濾等其它方法產生的無菌、無熱原的同等要求的注射用水；
3、與人體組織、骨腔或自然腔體接觸的無菌醫療器械，末道清洗使用符合《藥典》要求的純化水；其它植入性醫療器械末道清洗使用符合《藥典》要求的純化水。
另外：
我們還必須考慮在潔凈生產環境中的設備清潔、工裝模具清潔、工位器具清潔、物料清潔、操作臺、場地、墻壁、頂棚清潔的用水；上述場合清洗的工藝用水，應當與所生產產品的清洗用水處于同一水平。
還必須考慮潔凈工作服和無菌工作服的洗滌用水規定，100000級以上工作服清洗的末道水應當使用純化水。
企業應當明確規定工藝用水的水質，計算實際用水量，可以確定制水的設備和管理。對使用非純化水進行清洗的企業，為了保證產品和生產條件環境不被污染，有必要進行非純化水的水質檢查，并進行水質和生產環境的污染菌和熱原檢測，以確保工藝用水的安全。
三、關于潔凈工作服和無菌工作服的基本要求是什么？
YY0033—2003標準規定：潔凈區操作人員的潔凈工作服、工作帽應選用無脫落物、長纖維、無靜電的布料，潔凈工作服和工作帽應能有效遮蓋內衣、頭發，防止皮膚、頭皮屑掉落，無菌工作服還能包蓋腳部，并能阻留人體脫落物。
GB50457—2008《醫藥工業潔凈廠房設計規范》中規定：潔凈工作服洗滌、干燥和整理，應符合下列要求：
1.空氣潔凈度100000級及以上的醫藥潔凈室的潔凈工作服洗滌、干燥和整理室，其空氣潔凈度等級不低于300000級。
2.空氣潔凈度300000級的醫藥潔凈室的潔凈工作服可以在清潔環境下洗滌和干燥。
3.不同空氣潔凈度等級的醫藥潔凈室內使用的工作服，應分別清洗和整理。
4.無菌（加工）工作服洗滌和干燥設備宜專用。洗滌干燥后的無菌工作服應在空氣潔凈度100級單向流下整理，并應及時滅菌。
一般而言，潔凈工作服清洗、干燥和穿潔凈工作服室、專用工位器具的末道清洗與消毒的區域的空氣潔凈度級別可低于生產區一個級別。無菌工作服（10000級以上的潔凈度要求）的整理、滅菌后的貯存應在10,000級潔凈室（區）內。
我們推薦一個企業工作服清洗消毒管理規定，供參考：
《工作服的清洗消毒規程》
一、目的：建立一個工作服的清洗消毒規程，使工作服的清潔操作規范進行。
二、范圍：包括各生產區穿戴的工作服的清洗消毒。
三、責任：工作服清潔工，質量、技術管理部門檢查員及車間操作人員對此規程的實施負責。
四、程序：
1. 洗滌劑采用具有強去污力的洗衣粉，如汰漬、立白等。
2. 清洗設備宜采用有甩干功能的洗衣機。
3. 清洗方法及程序
3.1 各人按規定時間將臟工作服放在指定地點。
3.2 工作服按其所屬的潔凈級別或車間分別在不同的區域清洗。
3.3 工作服須分類分批進行清洗，每次洗衣量以不超過洗衣容量的2/3為宜。
3.4 個別較臟的工作服，洗衣工須手工搓凈后方可用洗衣機進行清洗。
3.5 將臟工作服投入洗衣機中，加入適量的洗衣粉，蓋好洗衣機上蓋。
3.6 接通電源，打開水龍頭開關，開機，設定洗衣程序，開始洗衣。
3.7 在第一次脫水完再注水后，掀起洗衣機上蓋，加入1瓶(500ml)來蘇爾(甲酚皂)溶液，繼續漂洗兩次，最后脫水、甩干。
3.8 使用后拔下電源插頭，關閉自來水龍頭，并將排水管掛在洗衣機側面
的掛鉤上。
3.9 衣服洗凈甩干后，須送到晾衣間晾干。
3.10
折疊整齊，如有破損應進行修補(修補宜采用相同的布質)。普區及十萬級區工作服按部門及編號分裝在不同的潔凈塑料袋中，及時送回各個部門相應區域存放。萬級區工作服按規定進行滅菌后方可使用。
3.11 工作鞋的清洗及晾干在樓下大廳進行。
3.12 工作鞋按其所屬的潔凈級別分別用洗衣粉浸泡30分鐘，由洗衣工用刷子刷洗里外，用水沖洗干凈。
4. 清洗周期及存放地點
4.1 普區工作服
4.1.1 本區域的工作服包括黃色工作服、白大褂、深色工作服。
4.1.2 洗衣間、晾衣間設在樓下大廳。
4.1.3
本區域工作服一般一周換洗一次，每周五班后各人將換下的臟工作服放在指定地點。個別人因較少使用工作服，工作服較潔凈的，可適當延長清洗間隔。特殊情況下污穢嚴重的工作服應隨時清洗。
4.1.4 清潔工周一上午收集臟工作服并進行清洗。
4.1.5 工作鞋的清洗周期同工作服，洗凈晾干后可使用。
4.1.6 潔凈工作服及時送回二樓普區更衣室存放。
4.2 十萬級區工作服
4.2.1 本區域的工作服為綠色工作服。
4.2.2 洗衣間、晾衣間設在各車間相應區域。
4.2.3 本區域工作服一周換洗兩次，每周二、五班后各人將換下的臟工作服放在指定地點。特殊情況下污穢嚴重的工作服應隨時清洗。
4.2.4 周三、一上午清潔工收集臟工作服并進行清洗。
4.2.5 工作鞋洗凈后用5％的來蘇爾浸泡10分鐘，晾干后使用。
4.2.6 潔凈工作服及鞋必須及時送回各部門各區域的十萬級區更衣室。
4.3 萬級區工作服
4.3.1 本區域的工作服為白色無菌服。
4.3.2 洗衣間、晾衣間設在各車間相應區域。
4.3.3 本區域的工作服每班換洗一次，班后各人將換下的臟工作服放在指定地點。
4.3.4 清潔工上班后將上一班換下的臟工作服收集并進行清洗。
4.3.5
清洗晾干后的工作服按編號分別放在不同的干凈綢袋里，腳套單獨捆扎在一起，放進鐵皮箱中，把鐵皮箱送進雙扉蒸汽滅菌箱中于0.14Mpa的壓力、溫度121±2℃滅菌1小時。
4.3.6 滅菌后的無菌服待涼后可從萬級區取出使用，在此期間不得開蒸汽滅菌箱朝向普區的門。蒸汽滅菌箱的雙扉門嚴禁對開。
5. 清潔工在每次收集和清洗工作服時要及時、認真、如實地填寫工作服收發記錄和工作服清洗消毒記錄。
6. 注意事項：
6.1 洗衣過程不能隨意打開洗衣機上蓋，或將手伸進洗衣桶內。
6.2 脫水時切不可打開洗衣機上蓋，否則洗衣機會自動停機，影響洗衣程序。
6.3 經常將進水管由洗衣機上取下，并將進水閥中過濾網上的雜物用刷子清洗干凈。
6.4 排水管內壁也會沾上許多污跡和水垢，要定期檢查其清潔程度，及時用毛刷清洗干凈。
6.5 嚴禁在洗衣機上堆置物品。
6.6 洗衣間、晾衣間必須保持干凈、干燥，水龍頭無漏水，地漏清潔、暢通。
四、清洗工作服時洗衣用水有什么要求？
《無菌實施細則》培訓教材指出：工作服洗滌、滅菌時不應帶入附加的顆粒物質。對于水質差、水質不穩定、含無機鹽、雜物、微生物的水，不能直接用于清洗潔凈工作服，必須進行水處理。例如：
①一般生產區、３００，０００級潔凈區的工作服，至少使用經過濾的符合飲用水標準的水洗滌。（《生活飲用水衛生標準》GB5749——2006）
②１０，０００級、１００，０００級潔凈區的工作服末道清洗時用純化水洗滌，最后洗滌用過濾的注射用水。
③在萬級下的局部百級環境中使用的無菌工作服應進行滅菌處理。
④不同潔凈等級下使用的潔凈工作服和無菌工作服不能混洗、混放，更不允許混穿。
⑤應監視和驗證工作服滅菌效果。
所以，清洗工作服的水，主要是控制純化水的質量，并驗證清洗效果；采用經過濾的飲用水洗滌工作服的也要定期化驗水的質量，并作驗證。特別要注意清洗衣服的整理、消毒和保存。
五、無菌監測、微生物測試和陽性對照檢測室要求。
參考GB50457—2008《醫藥工業潔凈廠房設計規范》規定：
1、陽性對照、無菌檢查、微生物限度檢查等實驗室應當分開設置。（考慮到原有部分企業的無菌檢查、微生物檢查實驗室是合用的，故在目前檢查中予以默認。對新建和新改造的潔凈生產車間，則按上述標準檢查）。
2、無菌檢查室、微生物限度檢查室應為無菌潔凈室，其空氣潔凈度等級不應低于10000級，并應設置相應的人員凈化和物料凈化設施。
3、上述實驗室的凈化空調系統應與產品生產區分開。
4、陽性對照室不應利用回風，室內空氣應經過濾后直接排至室外。（直接排至室外的氣體一般要設置空氣過濾處理裝置，以保護環境。所以，一般建議根據陽性對照菌的情況采用適當的生物安全柜處理）。
六、如何進行醫療器械產品的留樣和留樣管理？
留樣目的是為了1、當發生產品質量糾紛時，對留樣的產品進行檢測，以便于質量糾紛的處理，也稱留樣備查。2、在規定的貯存條件下和規定的期限（有效期）內產品有效性的驗證，也稱有效期驗證。3、對產品質量進行時效考核，為產品質量改進提供科學依據。對不同產品具體的留樣目的要有具體分析，比如：研制跟蹤留樣：在新產品研制、工藝改進、工藝流程變化、設備更新等情況下，為了驗證其對產品性能的影響，可采用重點跟蹤留樣。規定留樣的批數、數量、時限、檢驗、處理、結果分析等。一般留樣：按規定的批號抽取一定數量產品進行留樣以便于達到留樣的目的。
如果為了觀察滅菌效果，可按滅菌批號抽取滅菌后的產品留樣；如果為了觀察金屬材料的性能，可按材料批號以及后續加工的特點取樣留存；如果為了觀察（生物）材料穩定性，可按生產批號抽取成品留樣。有時候在一個醫療器械產品的不同成長周期內，留樣的目的會不一樣，企業可以根據已經獲得的參數對產品留樣進行必要的調整。對此，企業應當保存實驗的參數、記錄、評價和驗證報告，并保證留樣管理制度與實際留樣的一致性。
產品留樣的數量是要與留樣的目的、需要檢驗的項目數量、檢驗的次數和頻度、以及復驗的要求相一致。
留樣的期限應當大于留樣目的所需要的觀察時間。留樣的條件應當與產品的儲存條件相一致。
七、能否進行部分出廠檢驗項目的委托檢驗？
醫療器械出廠檢測項目是產品注冊標準中規定的強制性措施，必須依法執行產品出廠檢驗項目。所以原則上企業都必須具備實施出廠檢驗項目的能力。只有對于產品生產數量非常少，需要特殊的檢驗設備且價格非常高的情況下，才可以實施部分項目的委托檢驗。但是，委托檢驗必須簽訂委托協議，規定檢驗內容、方法、檢驗規程，并要保持完整的檢驗記錄，要記錄檢驗設備的有效性。還要確保在檢驗過程中對產品的防護。
無菌醫療器械產品的無菌檢查、微生物限度檢驗、陽性對照檢驗不得委托。涉及到產品安全性的檢測項目一般不得委托。
八、關于部分無菌醫療器械的重要零、組件必須在同一廠區或同一建筑體內加工的問題。
在《無菌醫療器械生產實施細則》的（通知）規定：
“在本通知發布前根據相關文件規定應執行《一次性使用無菌醫療器械產品（注、輸器具）生產實施細則（2001年修訂）》的一次性使用無菌醫療器械產品（注、輸器具）在《規范》實施后繼續執行如下要求：企業生產產品的全部注、擠、吹塑件均應在本廠區內生產；重要零、組件應在本廠區10萬級潔凈區內生產（自制或外購的產品單包裝袋在30萬級潔凈區內生產），其中與藥（血）液直接接觸的零、組件和保護套的生產、末道清洗、裝配、初包裝等工序，必須在本廠區同一建筑體的10萬級潔凈區內進行。
上述重要零、組件是指：一次性使用輸液（血）器的滴斗*、軟管*、瓶塞穿刺器、筒身*、藥液過濾器*、空氣過濾器*、配套自用靜脈針*；一次性使用靜脈輸液針的針座、軟管*、針柄；一次性使用無菌注射器的外套*、芯桿*、配套自用注射針*；一次性使用無菌注射針的針座。其中，帶*的為與藥（血）液直接接觸的零、組件。
外購配套用注射器活塞、金屬插瓶針、一次性使用注射針、一次性使用靜脈輸液針，必須是持有醫療器械生產企業許可證和產品注冊證企業的產品。
企業生產一次性使用注射器、輸液器，其配套自用組裝注射針或靜脈輸液針的外購針管（已磨刃的針尖），必須是持有一次性使用無菌注射針或靜脈輸液針產品生產企業許可證和產品注冊證企業的產品?！?/span>
對于這個通知中規定的一次性無菌醫療器械的范圍，我們參考《一次性使用無菌醫療器械監督管理辦法》（國家局24號令）附件目錄，以及《關于部分一次性使用醫療器械執行生產體系考核要求的通知》（國藥監械[2002]203號）規定為：
一次性使用無菌注射器；
一次性使用注射器；
一次性使用輸血器；
一次性使用滴定管式輸液器；
一次性使用無菌注射針；
一次性使用靜脈輸液針（含留置針）；
一次性使用塑料血袋；
一次性使用采血器；
一次性使用胰島素注射器
一次性使用自毀式注射器
一次性使用加藥式注射器
一次性使用避光式輸液器
一次性使用袋式輸液器
一次性使用紫外線照射輸液器
一次性使用給養式輸液器
一次性使用透明式輸液器
一次性使用降解材料輸液器
一次性使用采血器（新式）
其他一次性使用注射器、輸液器產品
關于“其他”的提法，參考為“需按《細則》執行生產體系考核的其他一次性使用醫療器械：
（一）基本結構屬于或可歸于輸液器的一次性使用醫療器械。
（二）基本結構屬于或可歸于注射器的一次性使用醫療器械。
（三）接觸血液的一次性使用醫療器械?！?/span>
考慮到國家當時確定上述規定的背景和目的，是為了整頓全國一次性醫療器械生產的混亂狀況，限制那些只做產品組裝的規模小、水平低、質量差的企業?？紤]到近年來本市一些規模企業在生產結構調整中，對上述的條款理解和執行有一定的偏差，所以，目前在執行這條規定的同時，給予本市規模企業有一定的調整時間。
九、關于非無菌醫療器械和植入性醫療器械何時執行《醫療器械生產質量管理規范》？
國家食品藥品監督管理局發布的《醫療器械生產質量管理規范》規定：本規范自2011年1月1日起施行。
這就意味著，所有的醫療器械企業都應當執行《醫療器械生產質量管理規范》。
考慮到在施行《無菌醫療器械生產實施細則》和《植入性醫療器械生產實施細則》的過程，還有許多事項需要協調，還需總結經驗，適當調整。同時，對有源醫療器械、其他醫療器械的檢查評定標準尚未制定，所以，國家局醫療器械司醫療器械生產經營處在2010年4月6日會議上曾建議對有源醫療器械、其他醫療器械按《醫療器械生產質量管理規范》全面檢查延后到2013年1月1日開始。
為了幫助本市醫療器械生產企業盡早地熟悉《醫療器械生產質量管理規范》，并主動地按照《醫療器械生產質量管理規范》進行質量管理，我局還是將在今年的下半年開展《醫療器械生產質量管理規范》的培訓工作。本市全面執行《醫療器械生產質量管理規范》的時間，視具體情況另行通知。