為加強對無菌醫療器械生產質量管理體系及其監督檢查工作，進一步貫徹實施規范，依據《醫療器械生產質量管理規范無菌醫療器械實施細則和檢查評定標準（試行）》，本指南針對《醫療器械生產質量管理規范無菌醫療器械實施細則（試行）》中重點檢查條款進行解釋和說明，并歸納明確了無菌醫療器械生產質量管理體系中重點環節的審查要求，旨在幫助北京市醫療器械監管人員對無菌醫療器械產品生產質量管理體系的認知和掌握，指導全市醫療器械監管人員對無菌醫療器械生產企業開展監督檢查工作。同時，為醫療器械生產企業開展無菌醫療器械生產管理活動提供參考。
本指南可作為北京市食品藥品監督管理局組織、實施的《醫療器械生產許可證》核發、變更、延續等現場檢查、注冊質量管理體系現場核查、醫療器械生產監督檢查等各項檢查的參考資料。
本指南主要針對的無菌醫療器械包括通過最終滅菌的方法或通過無菌加工技術使產品無任何存活微生物的醫療器械。高分子材料類醫療器械的生產質量管理規范檢查可參考《高分子材料類醫療器械生產質量管理規范檢查要點指南》。
當國家相關法規、標準、檢查要求發生變化時，應重新討論以確保本指南持續符合要求。
一、管理職責及人員管理要求
（一）企業應建立與產品相適應的質量管理機構，并應以文件的形式明確規定質量管理機構各職能部門和人員的職責和權限，以及相互溝通的關系。一般應包括生產、檢驗、技術、采購、銷售等部門，但生產和檢驗應由不同部門負責，生產和質量部門負責人不得互相兼任。
（二）企業的質量方針應由企業負責人組織制定，并提出執行質量方針具體措施的意見及內涵解釋，以便讓全體員工充分理解。
企業負責人應組織制定企業的質量目標，質量目標應具有可操作性，可測量性，并應有具體的實施措施、計算方法和考核方法。
企業應制定進行管理評審的程序文件，制定定期進行管理評審的工作計劃，并保存管理評審的記錄。最高管理者應在管理層中指定管理者代表，管代必須全程參與考核。
（三）質量管理部門應具有獨立性，應能獨立行使保持企業質量管理體系正常運行和保證產品質量符合性的職能。質量管理部門應具有產品質量最終放行權。
（四）生產、技術和質量管理部門負責人應具備相應的專業知識水平、工作技能、工作經歷。企業應制定對其進行考核、評價和再評價的制度，并保存相關評價記錄。
企業應確定影響醫療器械質量的崗位，規定崗位人員所必須具備的專業知識水平（包括學歷要求）、工作技能、工作經驗，并明確相關人員獲得相應的學歷證書或資質證書等，對從事上述崗位的人員應保存相應的培訓記錄。
企業應確定在特殊環境條件或受控條件下工作的崗位，例如暗室、激光、焊接、絲網印刷等操作崗位，應對相關人員予以專業培訓，并進行進一步的考核評價，證明其勝任該項工作，對無法滿足要求的工作人員采取相應的處理措施。
（五）企業對從事影響產品質量的工作人員，特別是產品設計開發人員、從事關鍵工序和特殊過程的生產人員、檢驗人員等，應制定包含相關法律法規、基礎理論知識、專業操作技能、過程質量控制技能及質量檢驗技能培訓的制度，并保存相應記錄。
企業對生產操作和質量檢驗崗位的操作人員，特別是關鍵工序、特殊崗位操作人員和質量檢驗人員，應制定評價和再評價制度，并應保存相關記錄。
企業對進入潔凈區的人員應進行衛生和微生物學基礎知識、潔凈技術方面的培訓及考核。應保持年度培訓計劃及進入潔凈區人員的培訓和考核記錄，且培訓記錄應能體現對衛生和微生物基礎知識、潔凈技術方面的內容。
（六）企業應明確生產人員健康、定期體檢的要求，制定人員衛生管理文件及進入潔凈間工作守則。直接接觸物料和產品的操作人員每年應至少體檢一次?；加懈窝?、肺結核、皮膚病等傳染性和感染性疾病的患者和體表有傷口者不得從事直接接觸產品的工作。日常發現的生產檢驗人員存在發燒、流行感冒、痢疾、皮膚受傷等情況，不應進入潔凈區，并按規定進行監督檢查。
二、生產環境與設施設備控制要求
企業應確定工藝所需的空氣凈化級別及基礎設施的要求，對生產環境有凈化要求的產品應當滿足《醫療器械生產質量管理規范無菌醫療器械實施細則（試行）》中附錄《無菌醫療器械生產潔凈室（區）設置原則》的要求，并應注意以下方面：
（一）環境及設備的總體要求
1.企業應具有與所生產的醫療器械的生產能力、產品質量管理和風險管理要求相適應的廠房規模，并應滿足與產品的生產規模和質量管理要求相符合的生產能力。
2.原料庫、中間產品存放區（或庫）和成品庫等庫房應與生產產品及規模相適應，應能滿足產品生產規模和質量控制的要求。
3.檢驗室和產品留樣室（區）應與生產產品及規范相適應，留樣產品的儲存環境應與成品儲存環境一致。企業所具備的檢驗和試驗儀器設備及過程監視設備應能滿足產品生產質量控制和質量管理體系運行及監視測量的需要。
4.企業應制定生產設施維護保養規定，包括維護頻次、維護方法等內容，保存基礎設施維護保養記錄和測試記錄。
若基礎設施的維護保養工作外包（如凈化廠房維護、制水系統維護），應保存基礎設施外包維護的協議或技術要求，并保存相應記錄。
（二）潔凈室環境評價的相關要求
1.企業生產環境應符合以下要求：衛生條件好、空氣清新、大氣含塵、含菌濃度低、無有害氣體、自然環境好。生產廠房周圍應無積水、無雜草、無垃圾、無蚊蠅孳生地，宜無裸露土地。廠區周圍應綠化，但不應種植易發散花粉的植物。廠區主要道路的設置，應符合人流與物流分流的要求。周圍道路面層，應采用整體性好，發塵少的材料。生產區、生活區、行政區及輔助區布局應合理，不應對凈化廠房造成污染，應避免有空氣或水等的污染源，并應遠離交通干道、貨場等。
滅菌車間應設在僻靜安全位置，并應有相應的安全、通風等防護設施，其設計建造應符合國家有關規定。
2.企業應在潔凈室相關文件或工藝流程文件中，對工作環境需控制的工序，明確相應的環境要求。
3.企業應明確對環境進行監測的要求及方法，并具備滿足環境監測的相關設備，保存環境監測記錄，并對監視測量裝置失效導致環境不合格可能造成產品在使用中的風險進行評估。若工作環境條件對產品質量可能產生不利影響，應具有監視和保持工作環境所需的設施、設備、資源和文件，應評價每一個重要參數、指示項或控制項，以確定其失控可能增加的風險。企業應對環境控制系統進行確認，進行定期檢查以驗證該環境系統的正確運行。
（三）潔凈室（區）的基本要求
1.材料要求
潔凈室地面一般采用水磨石、自流平或PVC等耐酸耐磨的材料；墻面一般采用彩鋼板，應平整光滑，接口應嚴密，無裂縫；門窗不宜采用木制材料。
工藝用水管路的材料應無毒、 耐腐蝕、易消毒，可根據需要選擇不銹鋼管、聚氯乙烯、聚丙烯等材料。
2.密閉性要求
潔凈室內門窗、墻壁、頂棚、地面的構造和施工縫隙應采取密閉措施，不宜設置門檻；外窗應采用雙層結構?？照{機組進風口應設置如止回閥等防倒灌裝置。
3.防異物設施
生產廠房應配有如滅蠅燈、門簾、紗窗、粘鼠板、擋鼠板等防塵、防蟲和其他動物、異物進入的設施。企業還應對空調機組進風口采取防止異物進入的相應措施。
4.安全門
安全門應有明顯標識，應向安全疏散方向開啟；安全門可采用落地玻璃封閉，并配備安全錘等開啟工具；安全通道應無障礙。
5.人流物流
潔凈區內人流、物流應合理，不應有交叉往復現象。人流通道應設置凈化室，物流通道應設置凈化設施，對生產過程中容易造成污染的物料應設置專用出入口。
不同級別潔凈室之間相互聯系應有防止污染的措施，如氣閘室或雙層傳遞窗；潔凈室與非潔凈區之間應設置雙層傳遞窗；傳遞窗或（和）氣閘室應有防止同時打開的措施，措施一般采用聯鎖結構，或標注兩邊不可同時開啟的警示性標識；不同空氣潔凈度區域之間的物料傳遞如采用傳送帶時,為防止交叉污染，傳送帶不宜穿越隔墻，宜在隔墻兩側分段傳送；物料傳遞路線盡量要短，以利于操作和過程控制；傳遞窗、氣閘室等物流通道應有如紫外燈等對產品消毒的要求和措施。
（四）潔凈室（區）的衛生管理
企業應明確潔凈區定期清潔、消毒的要求，一般應包括以下內容：
1.明確清潔消毒的項目、方法、頻次的要求。
2.應明確如紫外燈、臭氧等空氣消毒的方法、消毒時機、消毒頻次、消毒時間、消毒記錄等要求。紫外消毒應具有平面布置圖和位置標識，應注意傳遞窗和氣閘室內的消毒裝置，保存使用記錄。應對紫外和臭氧消毒的效果進行驗證。
3.應明確潔具清洗、存放的要求，潔具不應存放在潔凈室生產區域內，清潔工具的洗滌、干燥及潔具存放宜設于獨立、衛生，且通風良好的潔具間。潔具間中清潔區、污染區標識應明顯，衛生工具應無脫落物、易清洗、易消毒。
4.應明確潔凈區域內洗衣機的清潔要求，并保存相關記錄。
5.應明確消毒劑的使用管理的要求，定期更換消毒劑，保存配制和使用記錄，并對消毒效果進行評價或驗證。
（五）潔凈室（區）的監測要求
企業應規定潔凈室（區）的監測項目、標準和頻次等要求，保存監測記錄，并應具有相應檢測設備，包括塵埃粒子計數器、風速儀、風量罩、溫濕度計、壓差計、超凈工作臺、培養箱、培養皿等。
1.企業應明確潔凈環境內的溫濕度要求、監測頻次和記錄的要求。無特殊規定的，潔凈室內的溫度應控制在18℃～28℃，相對濕度應控制在45%～65%，干燥間濕度一般應小于30%，并按班次監測。如有特殊要求的，溫濕度應與產品及生產工藝相適應，溫濕度監測裝置應處于正常的工作狀態，且具有檢定標識。監測點應包括潔凈室內每個房間，并易于觀測；空氣凈化送回風系統應有溫濕度控制設施。
2.潔凈室的壓差設置應合理，壓差監測裝置應處于正常的工作狀態，便于觀測，并具有檢定標識。企業應明確對不同潔凈級別壓差、監測頻次的要求，并保存相關記錄。
空氣潔凈級別不同的相鄰房間之間的靜壓差應大于5帕，潔凈區域與非潔凈區域的靜壓差應大于10帕，陽性間與周圍區域應保持相對負壓。不同潔凈度級別潔凈室（區）之間應有指示壓差的裝置，潔凈室（區）空氣潔凈度應從高到低、由內向外布置，潔凈間內門的開啟方向不應對潔凈度高的區域造成污染，相鄰房間的靜壓差不宜過高，以免產生亂流。
3.企業應制定沉降菌或浮游菌、塵埃粒子、換氣次數（風速）的操作規程及采樣點圖，且符合相關標準要求（GB/T16292-2010 醫藥工業潔凈室(區)懸浮粒子的測試方法、GB/T16293-2010 醫藥工業潔凈室(區)浮游菌的測試方法、GB/T16294-2010醫藥工業潔凈室(區)沉降菌的測試方法、GB50591-2010潔凈室施工及驗收規范）。
4.企業應明確潔凈室不連續使用的時間范圍，并應在相應生產間隔后進行潔凈區全項目檢測。潔凈室不連續使用的時間范圍依據企業的確認結果確定。
（六）潔凈室（區）的服裝要求
企業應明確所有與產品質量有關的人員服裝要求，制定潔凈工作服和無菌工作服的管理文件，并注意以下方面：
1.潔凈工作服和無菌工作服應選擇質地光滑、不產生靜電、不脫落纖維和顆粒性物質的材料制作。潔凈工作服和工作帽應有效遮蓋內衣、毛發，對于無菌工作服還應能包蓋腳部，并能阻留人體脫落物。
2.不同潔凈度級別潔凈室（區）使用的潔凈工作服、工作鞋應定期在相應級別潔凈環境中分別清洗、干燥和整理，并區別使用。無菌工作服可在十萬級潔凈區內清洗，但應在萬級潔凈區內整理。潔凈工作服和一般的無菌工作服應按規定進行消毒處理，但在萬級下的局部百級潔凈區內使用的無菌工作服應進行滅菌處理。潔凈工作服和一般無菌服的末道清洗用水至少為純化水；有熱原要求并在萬級下的局部百級潔凈區內進行無菌加工使用的無菌工作服的末道清洗用水應為注射用水。
3.潔凈區工作鞋的清洗，應與潔凈工作服的清洗分開，防止交叉污染。
（七）工藝用氣的要求
企業應對工藝用氣的制備、使用、檢驗、管理制定相應要求。潔凈室（區）內使用的壓縮空氣等工藝用氣應有氣體凈化處理裝置，其原理和結構應滿足所生產無菌醫療器械的質量要求。
對于與產品使用表面直接接觸的工藝用氣，應控制和驗證工藝用氣中所含微生物和微粒（包括液體微粒），并保存相關記錄。
對于不與產品使用表面直接接觸，但是使用后排放到潔凈室內的工藝用氣，應控制和驗證對環境的影響，可進行動態檢測，并保存相關記錄。
（八）工藝用水的要求
企業應結合生產工藝，明確工藝用水的種類和要求，并明確工藝用水的種類、用量及要求，做好相關驗證工作。企業明確工藝用水的制備、使用、存貯、管理等要求，并保存相關記錄。
1.企業應明確工藝用水制水設備使用管理的相關要求。工藝用水的輸送或傳遞應能防止污染。企業應配備工藝用水的制備設備，并應按規定對工藝用水進行檢測。應明確工藝用水的儲罐和輸送管道定期清洗、消毒的要求和方法。
2.對于直接或間接接觸心血管系統、淋巴系統或腦脊髓液或藥液的無菌醫療器械，若水是最終產品的組成成分時，應使用符合《藥典》要求的注射用水；若用于末道清洗，應使用符合《藥典》要求的注射用水或用超濾等其它方法產生的同等要求的注射用水。與人體組織、骨腔或自然腔體接觸的無菌醫療器械，末道清洗用水應使用符合《藥典》要求的純化水。
3.生產企業使用純化水的，應自行制備；注射用水（滅菌注射用水）如用量較少時可以外購。
（九）對人員、產品和物料的清潔要求
企業應明確潔凈環境工作人員清潔的要求，一般應要求經常理發、洗澡、剪指甲、不準化妝、不準佩戴飾物、嚴禁將個人物品帶入潔凈室等，并應明確檢查人員。
企業應明確人員進入潔凈室的凈化程序，一般應包含以下內容：
1.人流走向應科學合理，避免交叉往復，應嚴格遵守從低潔凈度區域向高潔凈度區域方向流動。
2.人員凈化室應包括一更（存外衣室）、二更（換潔凈或無菌工作服、鞋）室、盥洗（手消毒）室、氣閘室或空氣風淋室等，氣閘室的出入門應有防止同時打開的措施，并標明警示標識。
3.設置單人空氣風淋室時，應按最大班人數每30人設一臺，設置單人空氣風淋室時潔凈室工作人員超過5人時，空氣風淋室一側應設單向旁通門。
4.穿戴潔凈工作服順序為從上至下，一般順序為工作帽、口罩、上衣、下衣、工作鞋。
5.凈化區域的換鞋處，不同潔凈級別的鞋不應交叉污染，宜采用雙側鞋柜進行有效隔離或地面標識，在潔凈室內不應穿拖鞋。
6.盥洗室水龍頭按最大班人數每10人設1個，龍頭開閉不宜采用手動式。潔凈區域內裸手接觸產品的操作人員應每隔一定時間對手進行消毒，并應規定員工手消毒的方法和頻次。
三、文件和記錄
企業質量管理體系的運行所需要的文件和記錄，應滿足《醫療器械生產質量管理規范無菌醫療器械實施細則（試行）》和《醫療器械生產質量管理規范無菌醫療器械檢查評定標準（試行）》的相關內容。
四、設計和開發控制要求
企業應規定產品的設計和開發的相關控制要求，包括以下內容：
（一）設計和開發控制程序文件中一般應明確設計策劃、設計輸入、設計輸出、設計評審、設計驗證、設計確認、設計更改、設計轉換等方面的內容。
（二）風險管理的要求可以作為設計和開發程序的一部分，也可以制定單獨的文件。應制定風險的可接受水平準則，并將醫療器械產品的風險控制在可接受水平（風險管理參考YY/T0316《醫療器械 風險管理對醫療器械的應用》；動物源性醫療器械的風險管理參考ISO 22442《醫療器械生產用動物組織及其衍生物》）。
（三）設計開發的輸入應明確設計開發新產品的預期用途、安全性能、使用性能和法律法規要求及針對風險應采取的控制措施。
（四）應明確設計轉換相關要求，并通過設計轉換活動確定最終的生產工藝指導書、檢驗規程、原材料詳細技術要求、生產設備清單。設計轉換活動的有效性應進行評審。
（五）應按照設計策劃的要求進行設計驗證。驗證的方法可采用：產品檢測/型式試驗、變換方法計算、文件評審、與已經證實的類似設計比較。
五、采購控制要求
（一）采購程序要求
企業應編制采購程序文件，按程序文件的規定實施采購和采購管理，并保存記錄。采購程序文件一般應包含：企業采購作業流程；對不同的采購產品規定不同的控制方式；對采購文件的制定、評審、批準作明確的規定；對合格供方的選擇、評價和再評價的規定；對采購產品的符合性的驗證方法的規定；采購過程記錄及其保存的規定。
（二）物料的分類要求
1.企業應具有物資分類明細表或物料清單，應至少包含產品名稱、規格型號、技術指標或質量要求、分類等級等內容。應涵蓋企業產品所涉及的全部原材料及輔料、耗材，并根據產品分類情況，對供方提出相應的控制要求。
2.企業采購的原材料應能滿足設計輸出的要求，采購屬于醫療器械的原材料，應保存有效的醫療器械產品注冊證，并應遵守相應的規定。對采購的產品有相關強制性國家、行業標準的，如輸注器具組件、高分子材料（如醫用軟聚氯乙烯、硅橡膠、透明質酸鈉等）、金屬材料（如不銹鋼、鈷鉻鉬合金等）等，采購產品的要求應不低于標準要求。對于來源于動物的原、輔材料應對去除病毒進行控制要求。
3.一次性使用無菌醫療器械產品（注、輸器具）的全部注、擠、吹塑件均應在生產企業本廠區內生產；重要零、組件應在本廠區10萬級潔凈區內生產（自制或外購的產品單包裝袋在30萬級潔凈區內生產），其中與藥（血）液直接接觸的零、組件和保護套的生產、末道清洗、裝配、初包裝等工序，必須在本廠區同一建筑體的10萬級潔凈區內進行。
4.外購配套用注射器活塞、金屬插瓶針、一次性使用注射針、一次性使用靜脈輸液針，必須是持有醫療器械生產企業許可證和產品注冊證企業的產品。
5.企業生產一次性使用注射器、輸液器，其配套自用組裝注射針或靜脈輸液針的外購針管（已磨刃的針尖），必須是持有一次性使用無菌注射針或靜脈輸液針產品生產企業許可證和產品注冊證企業的產品。
6.對于一次性使用麻醉穿刺包生產企業，企業應當至少生產一次性使用麻醉用針、麻醉導管、一次性使用無菌注射器和一次性使用無菌注射針等一次性使用無菌醫療器械中的一種產品，外購配套用醫療器械必須是持有醫療器械生產企業許可證和產品注冊證企業的產品。
（三）供方的要求
企業應制定對供方進行選擇、評價和再評價的準則，評價范圍一般包括：質量、服務、人員能力、供貨能力、企業資質信用等。應保存供方評價的結果和評價過程的記錄，對于首次選擇的供方應關注其資質及其樣品試用情況的評價，對于非首次供方應關注生產、檢驗和采購部門對其產品使用情況的評價。
企業與合格供方應簽訂較為固定的供需合同或技術協議，以確保物料的質量和穩定性。對于涉及最終產品的安全性能的采購產品（如原材料、包裝材料等），應保存對供方實施控制記錄。采購文件中（可以在與供方的協議中形成）的表述應符合采購信息的要求，并應對采購信息可追溯性要求作出明確規定。
當產品委托生產時，應符合《醫療器械生產監督管理辦法》的相關要求。
（四）采購記錄的要求
企業應保存采購過程活動記錄，如采購計劃、采購合同、入庫單等信息。應保證關鍵物料的正向及逆向追溯途徑。
（五）采購的驗證和確認要求
1.企業應按規定的程序和方法實施采購驗證。應具有采購產品的進貨檢驗規范，明確檢驗項目、抽樣方法、判定準則等。驗證方式一般包括供方的認證情況、符合性證明材料、檢驗報告等，并保存采購驗證記錄。
2.企業對所用的初包裝材料應進行選擇和/或確認，所用初包裝材料應不會在醫療器械的包裝、運輸、貯存和使用時對產品造成污染。
3.初包裝材料應符合GB/T19633《最終滅菌醫療器械的包裝》的要求，其生產環境應與產品的生產環境相適應。與無菌醫療器械的使用表面直接接觸、不清洗即使用的初包裝材料，其生產環境潔凈度級別的設置宜遵循與產品生產環境的潔凈度級別相同的原則，使初包裝材料的質量滿足所包裝無菌醫療器械的要求，若初包裝材料不與無菌醫療器械使用表面直接接觸，應在不低于30萬級潔凈區內生產。
4.應對初包裝材料進行驗證，驗證方案一般應包括如下內容：密封抗拉強度、封口剝離特性、滲漏試驗、封口參數試驗、滅菌抵抗力試驗、加速老化試驗（可參考YY/T0681.1-2009《無菌醫療器械包裝試驗方法第1部分加速老化試驗指南》等）。